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制药用水的质量要求
制药用水的质量要求
水是药物制剂、药物活性成分和中间体的工艺、配方和制造中最常用的原料、组分 和溶剂，水也是药典品种和分析试剂。今天，咱们就聊一聊制药用水指导通则，帮助大家在选择水源时应考虑的水的最低质量标准
水是药物制剂、药物活性成分和中间体的工艺、配方和制造中最常用的原料、组分 和溶剂，水也是药典品种和分析试剂。今天，咱们就聊一聊制药用水指导通则，帮助大家在选择水源时应考虑的水的最低质量标准
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制药用水的质量要求
水是药物制剂、药物活性成分和中间体的工艺、配方和制造中最常用的原料、组分 和溶剂，水也是药典品种和分析试剂。今天，咱们就聊一聊<1231>制药用水指导通则，帮助大家在选择水源时应考虑的水的最低质量标准。
制药用水化学纯度控制十分重要，是本药典有关正文的主要内容。与其他药典品种不同的是，制药过程用的批量水（bulkwater)的正文（纯化水和注射用水）规定水的制法，因为制水工艺设备的性质和耐用性直接与出水的纯度有关。水的正文中列出的化学纯度检验标准应被视为最低要求。特殊用途的水有更严格的质量要求。
《美国药典》将批量水（纯化水和注射用水）的化学检验方法改为现代分析方法。 目的是更新分析技术，而不改变质量要求。所用的两个现代分析技术为总有机碳测定法和电导率测定法。总有机碳测定代替了针对有机污染的易氧化物检查。多阶段电导率检 查法用以检测离子污染（多数为无机离子），替代除重金属外的所有无机化学检查（如， 铵盐、钙、二氧化碳、氯化物和硫酸盐等）。
重金属检查的替代方法没有必要，因为：
总固体和pH值是电导率检查不能包括的检查项目。总固体检查似乎是多余的，因 为非专属性的电导率检查和总有机碳检查，能检出除硅外的大多数化学成分，胶态硅检不出来。纯化水和注射用水中的胶态硅很容易被大多数预处理步骤除去，即便在水中存 在，除极端和偶尔的情况，不会构成医疗和功能上的危害。这样的极端情况下，其他质 量问题就要被检出。用户应保证其适用性。若硅大量存在于原水中，水纯化单元操作能运行除去硅，或不能成功运行而选择性地让硅进入产品水中（即用电导率检查检不出共 存的污染物），则应该用监测硅的专属性方法或总固体检查法监测和控制这一个别问题。
pH值检查对于电导率检查来说，也是多余的（电导率检查和规定中包括pH值的要 求)；所以pH值检查不作为单列的检查项目。
USP建立纯化水和注射用水电导率标准规定的理由，系依据以前标准中至少两个电 导物，氯化物和氨，用经典化学方法检查合格浓度下所测得的电导率。实质上，第3阶段电导率标准（见通则水电导率测定法〈645〉，批量水）为氯离子（从pH 5.0〜6.2)和 铵离子（从pH6.3〜7.0)限度浓度电导率的和，加上其他电导离子不可避免的因素，如水（H+和Off)、溶解的空气CO2 (作为HCO3-)、以及由于pH值引起的离子不平衡而加入电平衡量的Na+或C1-(见表1)。第2阶段电导率标准是本表的最低值，2.1μS/cm。 第1阶段电导率标准主要为在线测定用，与表1相似，用各有关离子电导率最低值的和，从0〜100℃，间隔5℃。举例说明，表1中的斜体数值，25℃电导率数据表，其和的标准值为1.3μS/cm，非空气平衡的水样，非温度补偿测定，测定温度从25℃到29℃。表 中间隔为5℃，处理方法相同，以得到第1阶段标准表的各值（见通则水电导率测定法〈645〉，批量水）。
如上所述，用电导率和总有机碳测定这一根本性的变化，有利于在线测定。这是理 念上的大转变，工业上达到节约的目的。总有机碳和电导率测定也可在实验室用取的样离线进行。取样时可能引入污染，造成错误的高读数。在线检测收集数据就不会有这样 的情况。即便单个数据点，连续测定就有大量数据。在取样要求中已经讨论，连续的过 程数据对水系统使用和保养实时控制非常有用。但对质量管理而言，数据太多。可取可信的一段数据或数据的平均值，代表所用水的整体质量。
包装/灭菌水有一个特殊问题，与电导率和总有机碳检查有关。包装本身是化学物质 (无机物质和有机物质），化学物质会随时间而溶入水中，很容易被检出。用易氧化物检查来检查批量水和包装/灭菌水的有机污染时，塑料包装有机溶出物检不出来，溶出物 在包装/灭菌水中的浓度很高（可达到批量水总有机碳限度的数倍）。同样，玻璃容器也会释放无机物，比如钠，用电导率测定很容易检出，但用过去的化学方法很难检出。就 目前的认知和标准，大多数溶出物在一定浓度下是无害的。但溶出物显著降低用这些材 料包装的高纯水的质量。有的包装材料含有更多的溶出物，不适于用来保存水并保持水的纯度。
电导率和总有机碳测定监测批量水的纯度，更能检测包装的溶出物。批量水质量很 好的情况下，目前“允许”的溶出物将使批量水包装/灭菌后不适于许多用途。
为了更好地控制离子型包装溶出物，通则水电导率测定法〈645〉分成两部分。第 一部分标题为批量水，适用于纯化水、注射用水、透析用水和纯蒸汽，并包括三阶段电导率检查的说明和限度规定。第二部分标题为灭菌水，适用于灭菌纯化水、灭菌注射用 水、灭菌吸入用水和灭菌冲洗用水。灭菌水部分包括第②阶段检查相似的电导率规定， 因为本部分用实验室检验，灭菌水用批量水制得，批量水已经通过了三阶段电导率检查。
控制这些灭菌包装水的有机物纯度，尤其是塑料包装水的有机物纯度，更具挑战。虽然总有机碳试验比现行的易氧化物试验能更好地检测有机物，也更有利于检测和控制这些杂质，但是后者具有适用于灭菌包装水各种包装类型和容量数十年之久的使用案例和适用性。然而，目前允许用总有机碳测定灭菌塑料包装水的检测显示，塑料衍生的有机溶出物可能使得水中的有机物数量级的实际水平比典型批量水的纯度更低。因此，只有在保证水的纯度适用于应用后，才能将这些包装水用于分析、生产和清洁应用。
总有机碳<643>有类似分类以更好地控制包装的有机溶出物。第一类是批量水，适 用于纯化水、注射用水、透析用水和纯蒸汽的总有机碳 检测方法。 第二类是灭菌水，适用于灭菌纯化水、灭菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌冲洗用水的总有机碳检测方法。 对于这些灭菌水，总有机碳检测方法是作为易氧化物试验的替代检测。 灭菌水的总有机碳限度值比批量水的总有机碳限度值要求更严格。
应明确，靠单一的方法不能检出水系统中所有的微生物。用于微生物监控的方法应 能分出微生物的类型和数量，这些微生物对各个系统的过程控制和水的质量十分重要。制药用水监控微生物数量选择方法时，应考虑几个指标。这些指标包括方法的灵敏度、 微生物种类范围、样品的处理，培养时间、检验费用和方法的复杂程度。另一个考虑是 用精密的仪器方法或快速方法替代经典的“培养”方法，可及时得结果。但选择替代方法应注意，替代方法应灵敏，并与经典的培养方法相关，一般可认作为微生物计数可接 受标准。
应考虑取样后至微生物计数的时间因素。洁净取样容器所取样品中的浮游菌随时间 会减少。样品中的浮游菌会死亡或牢牢吸附在容器的壁上，使抽出的供试样品中的浮游菌的数量减少。另一相反情况是，取样容器不洁净，含有小量微生物的营养，促使微生 物在容器中生长。由于检验回收的微生物数量随取样后的时间偏高或偏低，最好取样后 尽快检验。如果取样后2小时内不能进行检验，样品应冷藏（2〜8℃)至多12小吋，保 持至检验时微生物不受影响。若这样的情况也不可能（单位外的合同实验室检验），冷藏样品的检验应在取样后48小时内进行。延迟检验时间，回收的微生物水平与取样后 短时向内检验的水平不一样。应进行研究，确定由于延时检验，微生物计数的偏离和可 接受程度。
有两种基本培养基用于经典微生物分析：“高营养”和“低营养”培养基。高营养 培养基如平板计数琼脂培养基（TGYA)和m-HPC琼脂培养基（过去称m-SPC琼脂培养基，异养平板计数琼脂培养基），作为分离和计数异养细菌或“富营养”细菌的通用 培养基。低营养培养基，如R2A琼脂培养基和NWR1琼脂培养基（HPCA)适于分离“贫营养”菌和仅需较少营养就能很好生长的细菌。某些兼性贫营养菌在高营养培养基 中能够生长，兼性富养菌在低营养培养基中有时也能生长，但这样的情况并不完全是的。低营养和高营养培养基同时都要用，特别是在水系统验证时，以及随后的监测。这样的 两种培养基都用的方法，可以确定出用哪一种方法可特别检出另类细菌和细菌数量异常。 出现这样的情况，就要对系统控制的另类分离细菌和水的最终使用进行评价。系统控制和消毒方法对另类分离菌的控制和消毒效能，也要进行评价。
培养时间和温度对微生物试验非常关键。用高营养培养基的经典方法，培养温度为 30〜35℃，培养48〜72小时。由于有的水系统中有菌丛，要检出较高微生物浓度，培养温度较经典方法要低（如20〜25℃)，培养时间要较长（如5〜7天）。低营养培养基是为 较低温度和较长时间培养的条件设计的（对于生长非常慢的贫营养细菌或受消毒剂损伤的微生物，有时需要培养14天)，但即便高营养培养基，有时也用较长培养时间和较低 培养温度提高检出能力。特定系统的监控，要用高营养还是低营养培养基，较高的还是 较低的培养温度，较长的还是较短的培养时间，应在系统验证前或验证期间决定，对新的水系统，由于生成的菌块逐渐呈稳定状态，应结合常规保养和常规消毒，对此进行定 期评价。菌块呈稳定状态需要几个月甚至几年的时间，菌块的形成受使用方式变化。常 规和预防性保养的变化，以及消毒方法和频次变化的影响，或受系统某些故障的影响，如更换部件、拆和装等。用较长培养时间，应根据超出警报行动水平所需纠正措施的要 求，获得及时培养结果的需要，以及检出有关微生物的能力而定。
用较长培养时间有优点，也就是能检出受伤的微生物，生长缓慢的微生物以及需要 复杂营养的微生物，应权衡及时考察的需要，做出纠正措施的需要，和这些微生物对产品和工艺不良的作用。如果没有这些情况，可以在30〜35℃培养，培养时间不长于48小时，或20〜25℃培养，培养时间不长于96小时。
一般，在极端环境下能生存的微生物，可用模拟该极端环境进行实验室培养。嗜热菌可能在高温的制药用水系统极端环境下存在，在实验室，这样的菌只能用相似的热条件进行培养和检出。水中生长的嗜热微生物在自然界有存在，利用太阳能，元素的氧化/还原反应，如硫和铁，获取其生存能量，或者从能这样获取能量的其他微生物间接得到生存的能量。但无论在环境温度还是在高温情况，高纯度水的系统中没有这样的化学和营养条件。由于嗜热菌在高温的制药用水系统中不能生长，所以从高温的制药用水系统中寻找嗜热菌就没有意义。
存在于高温系统的微生物可以在系统中较冷的部位发现，例如，在使用点、热交换器或输水软管中。如有这样的情况，检出的微生物种类通常与环境温度水系统中的一样，所以，对可能的嗜热菌的检出，要用本通则下面讨论的细菌嗜温培养条件。
仪器方法是破坏性的，对微生物不能进一步分离和鉴定。一般水系统监控所需的要求之一为微生物分离和鉴定，哪怕是不完全的鉴定。所以培养法优于仪器法，因为培养法可提供所需的结果，并具有后检测能力。
有的替代培养方法需要延长培养时间，其缺点超过其能检出较多菌落数的优点。用替代培养方法观察到的菌落数略高，但对检查偏离和趋向没有多大用途。再说，有的替代培养方法用低营养培养基，形成的菌落外观不易区分，而菌落外观是微生物工作者赖以选择代表性微生物类别的方法，可用以进一步鉴定。更有甚者，延长培养时间使生长慢的细菌长成可见的菌落，导致大多数菌落不能生存，限制了进一步识别，不能再培养和鉴定。
下面推荐的方法一般能用于水系统的检测。但应注意，这些方法不是仲裁方法，也不一定是所有水系统的最佳微生物检出法。用户应通过试验，用多种方法比较，选择一种最佳方法，用以水系统的过程控制或质量控制，并能检出规定不得出现的菌种。
培养基——平板计数琼脂③ 培养时间——至少48~72小时 培养温度——30~35℃ | |
培养基——平板计数琼脂③ 培养时间——至少48~72小时 培养温度——30~35℃ | |
培养基——平板计数琼脂③ 培养时间——至少48~72小时 培养温度——30~35℃ |
①可用0.45μm规格的滤膜，虽然有的细菌细胞小于该孔径，但滤过效力仍可保留大多数较小的细菌可足够满足应用。也可用较小孔径的滤膜，主要要看保留细菌并能培养成可见菌落的能力，所以，计数准确度应该用比对的方法确定。
②用规定最小试样量检出的菌落数低或检不出时，一般加大试样量，使菌落数计数更具统计代表性。试样量应取决于警报行动水平和系统微生物控制能力，以及计数结果的统计可靠性。为了试验较大试样量，必要时应改变方法，如从倾注法改为膜过滤法。计数太低或为零时，考虑到样品收集处理损失和提高统计学处理结果的可靠性，试样量可高达250mL到300mL。试样量大于2mL时，也只有用膜过滤法了。
③也称标准方法琼脂（Standard Methods Agar)，标准方法平板计数琼脂（StandardMethods Plate Count Agar)，或TGYA，该培养基中含有蛋白胨（酪蛋白胰酶消化物），葡萄糖和酵母提取物。
作为过程控制的指标，警报和行动水平的设定是为了采取补救措施，防止系统完全偏离控制，以至生产的水不适用。适于使用的最低质量要求称为“标准限度”或“限度”。批量水（纯化水和注射用水）的正文中没有规定微生物限度的理由，在本通则开始时已经提到。这并不是意味着用户对这些水不要求微生物限度规定。相反，在许多情况下，用户应建立微生物限度标准。微生物限度标准是指适合使用，并对工艺和用水产品的质量不造成影响的最高微生物水平。因为一个系统中出来的水可能有多种用途，应该选择最严格的要求作为其标准限度。
微生物指标可以是定性的和定量的。换句话说，微生物总量，与特定微生物的数量，甚至不得检出特定微生物，同样重要。有问题的微生物包括条件病原菌和直接病原菌，
致病性不专属指标未检出的病原菌，以及对工艺和产品有影响的微生物，如能抵抗防腐 剂，或在产品中能繁殖或破坏产品。这些含义不明确的微生物为不良微生物。因为“不良”是对水的使用而言，这类微生物应经选择，选出确实存在并有问题的微生物。如果 这样的微生物检出得多了，问题就大了，但取决于哪种微生物，有一定允许值，在允许 值下，就不认为是“不良”。
如上所述，特定过程控制要求的警报行动水平，用于帮助维持系统的控制，防止超过控制项目的限度。警报行动水平可以是定性和定量的。警报和行动水平包括总微生物计数或特殊微生物的检出。警报水平是出现事件或超过限度的水平，表示工艺偏离正常操作条件。警报水平的偏离是一个警示，不一定需要改正措施。但是，警报水平偏离通常会引起水系统操作人员和质量管理人员的警觉。警报水平偏离也会导致加强监控措施，如详细检查测定的结果，详细检查有关数据以及其他工艺指标。行动水平是出现事件或较高超过限度的水平，表示工艺偏离正常操作条件。行动水平“事件”包括一再超出警报水平，或在同一个部位上反复超过限度、出现较高超过微生物水平、出现或反复出现特殊不良微生物。超过行动水平应立即引起质量管理人员和水系统操作人员的重视，并应立即采取改正措施使工艺回到正常运行范围。这样的补救措施还包括努力弄清楚事件情况，以利今后不再出现或至少减少出现该事件。还要调查问题的根源，制定有效的预防性行动计划。根据行动水平偏离的性质，评价在事件期间对水的使用可能出现的影响。 事件评估包括受影响批号产品及对更广范围产品检验情况的报告叙述。还应附上产品检验报告。
警报和行动水平的建立应依据叫做趋向分析的历史监测数据评价。其他可用的方法如根据已经发布的“监督”资料或历史数据的统计评价。最终目的是了解在代表性的运行期间监测数据的正常变动。并建立注意点或注意水平，指示监测数据将要接近（警报水平）或超过（行动水平）与正常变动的界限。这样的警报和行动水平是基础于系统控制能力的，因为在正规控制的历史期间，系统是有保养和控制的。
新的水系统只有有限数据或没有历史数据供趋向分析，初步警报的行动水平的建立可综合考虑设备设计能力，但应严于用水工艺和产品的标准规定。通常，特别是常温水系统，第一年使用期间，微生物逐步生长。在这一周期的后期，微生物种群已经稳定（微 生物种类和水平），或还在生长，这样，应有系统保养和运行的综合措施，包括单元操 作中床的更换、反冲、再生和消毒的频次。水系统新的时候，微生物种群水平比一般情况要高，预期数据趋向（和由此导致的警报及行动水平）会高于第一年周期间的水平和最终水平。
水系统的设计要考虑到与效能有关的詧报和行动水平应严于水的标准规定。水系统设计和保养得不好，则用户会发现，初期使用时，微生物水平符合水的使用和标准要求，但随后就不符合。对这个严重情况，如果用更多次系统保养和消毒都不能纠正，就需要高费用的部件更换，甚至更新。水系统的设计应便于微生物的控制，用警报和行动水平监控。正常保养，水能连续符合全部使用目的的质量要求。
行动水平应建立在相当于标准规定的水平上。达到行动水平时，没有余地，应采取补救性系统维修才能避免偏离标准规定。超过标准规定是一个比偏离行动水平更严重的事件。超过标准规定涉及对最终制品的深入调查、随后的补救措施，包括全部停机，产品可能要报废。
应避免的另一个倾向是任意设定高的不基础于效能的行动水平。这样不合实际的行动水平，使用户不能得到指示系统补救保养的有意义的数值。但如果不合实际的高行动水平的目的是在系统全面失控前了解系统失衡信息，则在采取行动前，系统在“失控中” 仍能正常工作一段时间。
因为警报和行动水平是基于实际系统效能基础上的，并且，系统效能数据是用规定测试方法测得的，所以，警报和行动水平只对用相同方法测得的检测结果有效。对用不同检测方法测得的结果，警报行动水平标准无效。同一水样用两种不同的检测方法得到的微生物计数结果不同。同样，将一个系统趋向数据做出的警报和行动水平，作为另一个不同的水系统的警报和行动水平，也是无效的。警报和行动水平具有水系统专属性和测试方法专属性。
还有微生物最高水平，行动水平不得超过微生物最高水平。水系统达到这个水平，就说明失控。用上述建议的微生物计数法确定微生物最高水平，一般作为最高行动水平，纯化水为每1mL 100cfu，注射用水为每100mL 10cfu。但水系统控制的微生物限度标准 比这个严，警报和行动水平应建立在严的基础上，能真正指示水系统是否倾向于失控状态。微生物过程控制参数应低于用户设定的适合于使用的微生物标准。
需要特别考虑建立饮用水的最高微生物行动水平，因为饮用水输送到工厂，用户无 法控制其输送条件。饮用水中出现高水平的微生物，说明市政水系统出问题、输送管道破裂、消毒不当，引起不良微生物污染。用建议的微生物计数方法，饮用水最高行动水平为每1mL 500cfu。考虑到由于原水中高微生物水平引起的潜在不良微生物问题，第一 步，应立即将有关问题通知市政部门采取纠正措施。厂内的补救措施可能需要，也可能不需要，但应该对进厂的水加做大肠杆菌检验，并附加预处理如用含氯消毒剂消毒、紫外辐射消毒、滤膜过滤，或者用这几种方法结合起来的方法进行消毒。
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